cGAS

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軽度の炎症は高齢者の特徴であり、加齢に伴う機能障害や病気の中心的な要因です1。 加齢に伴う炎症には複数の要因が関与している可能性があります2。 しかし、異常な炎症シグナル伝達を伝達する分子経路と、それが自然な老化に及ぼす影響は依然として不明である。 今回我々は、DNA3の免疫感知を媒介するcGAS-STINGシグナル伝達経路が、加齢に伴う慢性炎症と機能低下の重要な要因であることを示す。 STING を遮断すると、老化したヒトの細胞や組織の炎症表現型が抑制され、マウスの複数の末梢臓器や脳における加齢に伴う炎症が軽減され、組織機能の改善につながります。 私たちは、老化した脳に焦点を当て、STING の活性化が反応性ミクログリアの転写状態、神経変性、認知機能の低下を引き起こすことを明らかにしました。 混乱したミトコンドリアから放出されるサイトゾル DNA は古いミクログリアで cGAS 活性を誘発し、老化した脳で cGAS-STING シグナル伝達が関与するメカニズムを定義します。 cGAS 機能獲得マウスモデルのミクログリアと海馬の単核 RNA 配列解析により、ミクログリアにおける cGAS の関与は、バイスタンダー細胞の炎症、神経毒性、記憶能力の低下を引き起こす加齢に伴う転写ミクログリア状態を誘導するのに十分であることが実証されました。 私たちの発見は、cGAS-STING経路が末梢臓器および脳における加齢に関連した炎症のドライバーであることを確立し、cGAS-STINGシグナル伝達の遮断が老年期の神経変性プロセスを止める潜在的な戦略であることを明らかにしました。

老化は生体の体力の低下を特徴とし、さまざまな病気にかかりやすくなります。 複数の恒常性維持機構の機能低下は独立して老化プロセスに寄与する可能性がありますが、それらの多くは加齢に伴う衰弱を引き起こす異常な炎症状態の生成に集中します1。 実際、加齢に伴う炎症の軽減は、老化に対する（薬理学的）介入が有益な効果を発揮する共通のメカニズムとして浮上しています4。

炎症は通常、自然免疫系のパターン認識受容体の関与によって引き起こされます。 私たちと他の研究者は、老化の特徴である細胞老化の制御における cGAS-STING 経路の役割を以前に報告しました 5、6、7、8。 しかし、cGAS-STING 経路がヒト組織の細胞老化、または in vivo での加齢に伴う炎症や機能不全に直接寄与しているかどうかは不明のままです。

加齢に関連した表現型における cGAS-STING 経路の役割を研究するために、我々はまず、選択的で忍容性の高い小分子阻害剤 H-151 (参考文献 9) による STING の急性阻害が、老化患者の炎症反応を抑制できるかどうかを試験した。細胞、加齢に関連した炎症を研究するためのパラダイム in vitro モデル 10 (拡張データ図 1)。 これまでの研究を拡張すると、5、6、7、H-151 媒介 STING 阻害は、他の非炎症性の特徴に影響を与えることなく、老化のさまざまな状況においていくつかの炎症誘発性遺伝子および I 型インターフェロン (IFN) 刺激遺伝子 (ISG) の誘導を効果的に抑制しました。老化細胞の数11（図1a、bおよび拡張データ図2a〜e）。 完全老化細胞におけるSTINGのRNA干渉標的化は、H-151による薬理学的阻害と比較して同様の結果をもたらした（拡張データ図2f）。 我々は、脂肪組織に老化前脂肪細胞が蓄積している肥満個体からのヒト脂肪組織の外植片を用いて、H-151 による STING 阻害により老化細胞からの炎症促進性シグナルの放出が組織レベルで抑制されることを確認しました（拡張データ図 3）。 これらのデータは、細胞とヒト組織の両方で STING を阻害すると、老化時の炎症の主な原因である老化細胞の炎症反応をブロックできることを証明しています8。